我们很高兴分享本周早些时候发表在《自然·医学》（Nature Medicine）期刊上的一篇新论文的研究成果，该成果为脊索瘤的治疗开辟了新途径。这些成果源自本基金会长期支持的一项研究项目，该项目由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）博士和塔纳兹·沙里夫尼亚（Tanaz Sharifnia）博士领导的研究团队完成。
该研究提供了迄今为止最有力的证据，证明“短尾蛋白”（又称TBXT基因）是脊索瘤的“阿喀琉斯之踵”；更令人鼓舞的是，研究指出了利用已进入临床试验阶段的药物，在脊索瘤细胞中抑制该基因表达的新途径。 鉴于这标志着我们医学界在寻求治愈方法道路上的重要里程碑，且对那些可能已用尽其他治疗选择的患者具有重要意义，我想花一点时间提供一些额外的背景信息和观点。
该项目的背景
想必大家之前都听说过，一种名为“短尾蛋白”（brachyury）的蛋白质是脊索瘤的决定性诊断标志物。换言之，病理学家正是通过检测短尾蛋白的存在来确诊肿瘤是否为脊索瘤。这一发现由伦敦的阿德里安娜·弗拉纳根（Adrienne Flanagan）博士及其同事于2006年首次提出。
此后，众多实验室开展的大量研究逐渐形成有力证据，表明“短尾蛋白”不仅在脊索瘤中始终存在，而且是该疾病的关键驱动因子，对疾病的特征认定至关重要，也是其存活不可或缺的条件。 再加上短尾蛋白在正常组织中并不存在这一事实，这预示着一个令人振奋的可能性：一种能够关闭短尾蛋白的治疗方法，或许能以极小的副作用治愈脊索瘤——不仅能延缓病情，更能真正治愈它。
挑战在于，使用传统药物发现方法针对短尾蛋白开发药物非常困难。具体来说，它属于一类称为转录因子的蛋白质，其结构缺乏大多数药物所结合的“凹槽和缝隙”。
因此，在投资开发针对短尾蛋白的新药之前，我们的科学顾问敦促我们探索：在脊索瘤中是否实际上还存在其他同样有前景的靶点，针对这些靶点可能已有现成药物——或者至少更容易开发出针对它们的新药。
这促使我们招募并资助了由布罗德研究所（Broad Institute）领导的团队，利用多种先进技术系统地寻找脊索瘤中的新治疗靶点（参见此处项目公告）。
所有线索都指向短尾蛋白
该团队采用三种不同的方法并行开展工作，致力于识别新的靶点。
首先是探究脊索瘤依赖哪些基因来维持生存。我们早已知道“短尾蛋白”（brachyury）是其中之一，但是否还有其他基因？为解答这一问题，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，在脊索瘤细胞中逐一关闭基因组中的几乎所有基因，并观察细胞无法在缺少哪些基因的情况下存活。
令人惊讶的是，在测试的18,000多个基因中，编码短尾蛋白的基因被证实是脊索瘤中最为关键的，其重要性远超其他众多细胞类型。 换言之，他们发现短尾蛋白不仅是脊索瘤的一个弱点，更是其最大的弱点——它的“阿喀琉斯之踵”。
与此同时，作为识别新靶点的第二种方法，他们与查尔斯·林博士（曾任职于达纳-法伯癌症研究所，现任职于贝勒医学院）合作，确定了脊索瘤细胞投入最多内部资源以保持“激活”状态的基因。了解这一点可能有助于找出对驱动癌症至关重要的基因。 令人惊讶的是，短尾蛋白基因再次位居榜首。
结合这两项发现，以及此前关于短尾蛋白在脊索瘤中作用的所有证据，短尾蛋白似乎确实是核心关键因子。基于这一认识，我们将开展针对短尾蛋白的药物研发工作，将其列为本基金会的研究首要任务。 此外，正如您可能已经看到的，去年我们投资了多个项目，这些项目应用了创新技术，有望克服短尾蛋白给传统药物发现带来的挑战（详情请见此处）。
但与此同时，布罗德研究所的研究故事并未就此结束。
攻击短尾蛋白的新方法
让我们稍作回顾：上文提到的内部资源指的是参与基因激活（这一过程称为转录）的细胞机制。人体内的每个细胞都使用相同的机制——这是细胞运作不可或缺的一部分。细胞往往会将更多的转录机制分配给那些更重要或更活跃的基因。
当细胞发生癌变时，这种分配过程有时会被劫持，导致大量转录机制被过度分配给驱动癌症的关键基因（这在某种程度上类似于成瘾现象——成瘾者会不惜花费巨资来维持这种瘾）。
该团队的研究结果表明，这种“成瘾”现象正是脊索瘤中短尾蛋白基因所发生的情况。
有趣的是，研究人员最近发现，在其他癌症中，这种“成瘾”模式会形成一种可被利用的弱点。具体来说，事实证明，那些癌症“成瘾”的基因——以及被其转移了过量转录机器的基因——其表达对转录机器中的微小干扰变得格外敏感。
幸运的是，近年来已开发出能够阻断转录装置中某些蛋白质的化合物；这些化合物被称为转录周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。 其中一些化合物最近才开始进入临床试验阶段。在针对其他同样表现出对短尾蛋白等转录因子“依赖”模式的癌症进行测试时，这些化合物已显示出显著的抗肿瘤活性。
这便引出了发现新靶点的第三种方法：对包含450多种已知癌症靶点化学抑制剂的化合物库进行测试，以评估其对脊索瘤细胞系的抑制效果。 基于一种直觉——即可以通过转录CDK抑制剂利用脊索瘤对短尾蛋白的依赖性——布罗德研究所团队从世界各地的实验室获取了数种此类抑制剂，将其纳入测试。
果不其然，其中几种转录型CDK抑制剂不仅成功抑制了短尾蛋白的活性，而且在所有测试化合物中效力最为显著。当研究人员在脊索瘤小鼠模型中测试其中一种名为THZ1的化合物时，发现它能显著延缓肿瘤的生长。 THZ1属于所谓的“工具化合物”，这意味着它虽适用于实验室实验，但并不具备作为人类用药所需的特性。不过，多家制药公司正在将与THZ1类似的化合物开发成药物。
可能的新治疗方案
综合来看，这些发现为探索转录型CDK抑制剂作为脊索瘤的治疗方案提供了有力依据。
作为下一步工作，我们正致力于获取目前已进入或即将进入临床试验阶段的转录型CDK抑制剂，以便通过我们的药物筛选项目在更多脊索瘤小鼠模型中进行测试。如果结果同样令人鼓舞，我们希望在未来1-2年内支持针对脊索瘤患者开展其中一种药物的临床试验。
与此同时，我们还需要继续投入研发资源，开发短尾蛋白的直接抑制剂——无论单独使用还是与转录型CDK抑制剂联合使用，这些抑制剂最终可能对于充分抵消其在脊索瘤细胞中的作用不可或缺。
归根结底，我们现在拥有一条极具前景的新治疗途径，它间接针对了脊索瘤的“阿喀琉斯之踵”。这是在寻求更佳治疗方案道路上的一个激动人心的里程碑，也是所有参与该研究人员的一大胜利。 衷心感谢整个研究团队为该项目注入的活力、奉献精神、智慧和协作精神。同时，也向所有曾为这项工作做出贡献并持续支持的人士致以诚挚的谢意！
延伸阅读
- 布罗德研究所的公告
- 该研究的共同作者之一、伦敦癌症研究所所长兼首席执行官保罗·沃克曼（Paul Workman）博士撰写的一篇精彩博客——巧合的是，他本人正是位脊索瘤患者的儿子