大卫·德鲁里博士。照片由杰洪·阿勒博/北卡罗来纳大学教堂山分校拍摄
发现能针对“短尾蛋白”（brachyury）——脊索瘤的阿喀琉斯之踵——的药物，很可能代表着开发该病高效疗法最具前景的途径，并且或许还能有助于治疗其他与“短尾蛋白”相关的癌症。
关键所在——也是迄今为止一直缺失的环节——是能够与短尾蛋白强效且特异性结合的化学化合物，这些化合物可作为设计药物的起点，从而干扰短尾蛋白的功能或触发其降解。
如今，通过我们的“短尾蛋白药物发现计划”，受资助的研究人员取得了一项重大突破，实现了曾被认为难以实现的目标：他们开发出了多种能够与短尾蛋白强效结合的化学化合物。
此前，在脊索瘤基金会（Chordoma Foundation）和马克癌症研究基金会（The Mark Foundation for Cancer Research）的试点资助下，来自北卡罗来纳大学、牛津大学以及癌症研究所的科学家们，在短尾蛋白上鉴定出多个化合物可弱结合的位点，为开发更强效的结合剂奠定了基础。
基于这一初步突破，两年前，我们与马克基金会和马库斯基金会合作，投资开展了一项工业规模的项目，旨在将这些初始先导化合物优化为能够实际清除细胞内短尾蛋白的化合物。
自那时起，研究人员已设计并合成了约3,500种新化合物——按学术标准衡量，这是一个庞大的数量——并测试了它们与短尾蛋白的结合能力。令人惊叹的是，其中许多新化合物的短尾蛋白结合效力，比该项目启动之初已知的任何化合物都要高出100倍。
这一非凡进展极大地消除了在药物研发过程中针对短尾蛋白的药物开发过程中最大的不确定性和风险之一：如今几乎没有理由再认为短尾蛋白是“不可成药的”，而直到最近，人们还一直这样认为。
接下来的目标是进一步优化这些化合物，使其达到一个关键的转折点，即能够可靠地清除细胞和动物模型中的短尾蛋白——在药物研发术语中，达到这一阶段的化合物被称为“探针”。 一旦问世，这些探针将作为先进的模板，用于设计最终进入临床试验的药物，并使研究人员能够研究和验证短尾蛋白在其他类型癌症（包括乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌）中的靶点作用。
通常情况下，此类进展背后的数据会被严加保密，以期在潜在竞争对手面前保持巨大优势。但该项目遵循结构基因组学联盟（Structural Genomics Consortium）的开源模式，因此所有化学结构均已公开发布。 因此，任何涉足短尾蛋白药物发现领域的研究人员或公司都将拥有巨大的先发优势，并能避免因自行重复该项目此阶段工作而耗费的时间、面临的失败风险以及重复投入的成本。 通过跨越药物研发中的“死亡谷”——即从早期发现到市场激励能够推动进一步投资之间的高风险阶段——该项目使其他团队开展具有挑战性的短尾蛋白药物发现工作变得更加可行。 此外，随着我们的受资助者继续推进短尾蛋白探针的开发工作，更多数据将陆续发布，供任何人随时参考利用。
该项目不仅有助于降低短尾蛋白药物发现的风险，还为未来针对其他难攻克靶点的药物发现树立了先例。我们衷心感谢马克癌症研究基金会（The Mark Foundation for Cancer Research）、马库斯基金会（Marcus Foundation）以及所有为该项目做出贡献的人士，感谢他们大胆地协助我们攻克了大多数人曾认为不可能解决的问题。 得益于我们共同进行的催化性投资，将短尾蛋白药物带给患者的道路正变得愈发清晰。随着持续的努力，我们期待见证该项目冲过终点线，并期待由此产生的探针能吸引后续投资。