Chordoma Foundation（CF）和马克癌症研究基金会（MFCR）今日宣布，将与来自三家机构的研究团队开展为期两年、总额140万美元的合作，旨在研发针对脊索瘤——一种罕见且难以治疗的骨癌——的新疗法。 研究人员将致力于开发首批能够抑制一种名为“短尾蛋白”（brachyury）的蛋白质的药物。
短尾蛋白被认为是脊索瘤的“阿喀琉斯之踵”，同时也是许多其他癌症发生转移和产生耐药性的驱动因素。 迄今为止，由于其物理特性，短尾蛋白一直是一个极具挑战性的药物靶点。在未来两年内，该团队预计将研制出几种能直接与短尾蛋白结合的化学化合物，这些化合物将具备推进至药物发现下一阶段所需的特性。
“如果成功，该项目将开辟一条路径，使首批靶向“短尾蛋白”的药物在未来四到五年内进入临床试验，”Chordoma Foundation联合创始人兼执行董事乔什·索默（Josh Sommer）表示。 “与此同时，该项目还将推动相关研究，有助于加深对短尾蛋白在多种疾病中作用的理解，并拓展其在脊索瘤以外作为药物靶点的应用价值。”
“其在脊索瘤以外的潜在应用尤其令人振奋，”马克癌症研究基金会首席执行官米歇尔·克利里博士补充道。 “我们启动这一合作，是因为相关研究极有可能为患者带来益处，而此类研究通常难以从其他渠道获得资金支持。这项工作不仅将极大惠及脊索瘤患者，还将为针对最难开发药物靶点的癌症新疗法研发树立重要先例。”
CF与MFCR此前曾合作支持过一个成功的试点项目，该项目涉及 此次扩展计划中获得资助的数位研究人员。 新项目将由北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院的药物化学家、教员大卫·德鲁里（David Drewry）博士牵头，并与牛津大学专攻蛋白质生物化学的教员奥弗·吉莱迪（Opher Gileadi）博士， 以及伦敦癌症研究所首席执行官兼所长、经验丰富的药物发现与研发专家保罗·沃克曼（Paul Workman）博士共同合作。
基于近期取得的突破
此次投资是在为期一年、金额为15万美元的试点项目完成后进行的。在此期间，吉莱迪和德鲁里实验室与贝勒医学院的查尔斯·林（Charles Lin）博士合作，成功鉴定出多种能够与短尾蛋白结合的化学片段。
这一成果意义重大，因为从历史上看，短尾蛋白所属的整个蛋白质类别——即“转录因子”——一直被认为“无法成药”，原因在于缺乏可供药物结合的明显结合位点。 但通过利用全球最强大的X射线设备之一，观察数千种化学片段与短尾蛋白的相互作用，研究团队成功识别出八处小分子至少能“立足”的位点——每个位点都代表着一个可能的攻击点，可据此开展药物研发工作。 以这些与短尾蛋白结合的分子为起点，研究团队将尝试合成更大、更强效的化合物，使其具备最终开发出有效药物所需的特性。
一支迎接挑战的团队
开发针对转录因子的药物在很大程度上仍是一片未知的领域，无论从何种标准来看，都是一项高风险的尝试。 然而，此次合作将汇聚来自产学界多个实验室的十余名化学家和生物学家的力量，使研究人员能够以远超单一学术实验室通常速度的节奏推进工作。攻克棘手靶点对该团队而言并非新鲜事。 首席研究员德鲁里在加入学术界之前，曾在工业界工作了25年，期间他领导化学家团队开发针对多种新型靶点的药物。沃克曼被公认为全球最高产的“药物猎手”之一，他曾领导工业界和学术界的团队，累计推动十余种新型抗癌药物进入临床试验。 而吉莱迪（Gileadi）则一直致力于攻克研究不足的“孤儿”蛋白，包括率先成功解析了人类短尾蛋白（brachyury）的结构。
欢迎各方加入
虽然该项目在规模和效率上将媲美由行业主导的早期药物发现项目，但在一个关键方面有所不同：它将遵循结构基因组学联盟（SGC）的开源模式——这是一个由德鲁里和吉莱迪参与的公私合作药物发现伙伴关系。
与传统上对合成的化合物申请专利并保密数据及化学结构的做法不同，该项目将公开进行，供其他科学家观察、参与，并有望在此基础上进一步拓展。这里将没有秘密。 不会申请任何专利。化学结构及相关数据将近乎实时地存入公共数据库。
“我相信这种开放的方式将加速短尾蛋白相关药物发现。它使其他研究人员能够为该项目贡献他们的见解、想法和新型化合物，”德鲁里评论道。 “重要的是，这还使我们能够自由、快速地与任何对研究疾病中短尾蛋白抑制机制感兴趣的实验室分享新化合物。药物发现本就困难重重——通力合作和公开透明只会有所帮助。”
最重要的是，具有治疗潜力的化合物不会像通常受专利保护的分子那样仅授权给一家公司。相反，任何人都可以进一步优化这些化合物，将其开发成适合人体试验的候选药物。 通过这种方式，药物发现路径中风险最高的部分将通过协作完成，同时为多个独立方参与后续治疗开发阶段留有余地。
更深远的影响
值得注意的是，在开发针对短尾蛋白的化合物的过程中，该项目还将产生一套开源数据和研究工具，这些将助力当前及未来其他针对短尾蛋白的药物发现项目，从而提高将这种此前被认为无法成药的蛋白质转化为药物的整体可能性。 如果成功，希望这一努力能开创先例，为针对许多其他难以攻克的癌症靶点的药物发现提供参考。