本月，由伦敦大学学院（UCL）的阿德里安娜·弗拉纳根博士和惠康信托桑格研究所的彼得·坎贝尔博士领导的一组脊索瘤研究人员，发表了“脊索瘤基因组计划”的研究成果——这是针对散发性（非遗传性）脊索瘤开展的首项大型基因测序研究。 该研究成果发表于顶尖科研期刊《自然-通讯》（Nature Communications），不仅提供了迄今为止关于脊索瘤形成机制的最全面见解，还为该疾病的治疗提供了重要线索。
该论文的发表标志着本基金会历时多年、总额达21.5万美元的投资取得了成果，这笔资金使伦敦大学学院和桑格研究所的团队得以利用先进的DNA测序技术，对104份脊索瘤肿瘤样本进行了分析。
主要发现
近年来，新的测序技术在基因层面引发了癌症研究领域的革命。本研究是首次将这些技术大规模应用于脊索瘤研究。
通过将脊索瘤的肿瘤DNA与同一受试者的正常DNA进行比较，研究人员成功梳理了脊索瘤中发生的遗传变异。这带来了若干重要发现，包括：
- 散发性脊索瘤中常见短尾蛋白基因扩增
此前由Chordoma Foundation资助的研究发现，遗传多出一份短尾蛋白基因是导致家族性（遗传性）脊索瘤的原因。本研究揭示，超过20%的散发性（非遗传性）脊索瘤在肿瘤发展过程中也会获得多出一份的短尾蛋白基因。 这一发现证实了家族性脊索瘤与散发性脊索瘤之间的密切关系，并进一步证明了短尾蛋白在驱动该疾病过程中起着关键作用。它还突显了深入研究短尾蛋白在脊索瘤中的作用机制以及开发针对短尾蛋白的治疗方法的重要性。 - PI3K通路的突变
在大多数脊索瘤中，PI3K/Akt/mTOR通路均处于激活状态，本研究发现16%的肿瘤样本存在PI3K信号通路的突变。这些发现为在脊索瘤患者中探索针对PI3K通路的治疗靶点提供了进一步的依据。 - SWI/SNF染色质重塑基因的突变
该研究首次揭示了影响脊索瘤患者SWI/SNF染色质重塑复合体的特定突变亚群。 在17%的脊索瘤患者中检测到了该复合体基因的突变，这表明表观遗传学改变可能在脊索瘤的发生发展中起着重要作用。这一发现也可能为部分脊索瘤患者指明一种新的治疗途径。 - LYST基因突变
在10%的脊索瘤患者中发现了溶酶体转运调节基因LYST的新型突变——这是LYST基因首次被证实与癌症相关。据信，这些突变会阻碍LYST蛋白的正常功能，导致细胞转化为脊索瘤。 需要进一步研究以全面了解LYST在脊索瘤中的作用，并确定该基因的突变是否可用于辅助诊断或治疗。 - 突变负荷低
与其他肿瘤类型相比，脊索瘤的基因变化相对较少。总体而言，仅在45%的肿瘤中发现了潜在致病性突变。这表明，许多脊索瘤的关键驱动因素可能是表观遗传变化或基因组内的结构重排，而这些变化通过当前的分析技术尚难以显现。
探索新线索
这些发现提供了若干值得深入探索的重要线索，有望为脊索瘤患者带来新的治疗选择。
在短期内，目前已有充分依据来评估针对本研究中观察到的PI3K和SWI/SNF复合体缺陷的药物。多个研究团队已在此领域展开工作，并正与基金会合作，通过我们的药物筛选计划对药物进行测试。
此外，本研究结果突显了开发针对短尾蛋白的治疗方法的紧迫性。作为本基金会最重要的研究优先事项之一，我们计划在未来几年内在此领域投入大量资源。
最后，基于本研究，我们需要进一步研究以阐明促脊索瘤发生的表观遗传学变化。通过在本研究已阐明的遗传变化基础上叠加这一层数据，我们将有望更全面地了解脊索瘤的形成机制及其背后的关键驱动通路。
团队协作
这些重要发现是北美和欧洲十余家机构病理学家、外科医生、癌症生物学家和生物信息学家组成的团队通力合作的结果。 我们的联合创始人兼执行董事乔什·索默（Josh Sommer）以及研究经理帕蒂·科格斯韦尔（Patty Cogswell）也深度参与了该项目的统筹协调工作，并作为共同作者署名于该论文。
这项研究得以开展，得益于美国、加拿大和英国脊索瘤社区众多人士的慷慨捐助。特别感谢格里和苏珊·菲茨-吉本夫妇，他们创立的“英国脊索瘤协会”（Chordoma UK）为弗拉纳根博士的实验室提供了至关重要的支持。
“若没有全球患者及家属的奉献与参与，这一对脊索瘤科学知识体系至关重要的补充便无法实现。多亏了他们，我们现在有了更清晰的路线图，知道如何攻克脊索瘤并改善未来的治疗方案。”
——伦敦大学学院及皇家国家骨科医院NHS信托基金的阿德里安娜·弗拉纳根教授
本基金会衷心感谢所有研究人员和捐赠者，正是他们的通力合作才使这项研究得以实现。这对患者、研究人员和临床医生深入理解脊索瘤的遗传基础具有重大意义，并为未来开发更有效、更个性化的治疗方案铺平了道路。
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