图片：参与我们“TBXT基因挑战”的部分CF Labs科学家
我们非常高兴地宣布，药物发现服务提供商X-Chem在开发针对脊索瘤关键脆弱点——短尾蛋白（又称TBXT基因）的药物方面，已取得一项重要里程碑。
通过参与我们正在进行的药物发现竞赛——“TBXT基因挑战赛”，他们发现了一种与短尾蛋白结合亲和力远高于此前任何已发表化合物的物质，从而跨越了该挑战赛设定的两个关键门槛中的第一个。
凭借这一突破，X-Chem 赢得了我们通过本次挑战赛提供的最高三项奖金中的第一项。
挑战：攻克“不可成药”的难题
短尾蛋白在几乎所有脊索瘤中都起着关键作用，但在健康组织中几乎不存在。这使其成为治疗脊索瘤特别有前景的靶点。人们还认为它在更常见的肿瘤类型中也起着作用，包括某些乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
然而，短尾蛋白属于一类被称为转录因子的蛋白质，由于缺乏药物可结合的明显位点，这类蛋白质长期以来一直被视为“不可成药”。在与人类疾病相关的数百种转录因子中，只有极少数拥有结合性足够强的化合物，从而能够用于药物研发。
多年来，科学家们一直致力于克服短尾蛋白药物发现中的这一障碍。2017年，通过结构基因组学联盟（SGC）开展合作的一个团队绘制了短尾蛋白的分子结构图谱，揭示了药物可能结合的位点。 到2020年，由我们与马克癌症研究基金会（Mark Foundation for Cancer Research）共同资助的SGC研究人员发现了首批能够与短尾蛋白结合的化合物；此后，SGC团队及其他研究人员合成了改良化合物，但要开展药物研发，仍需进一步提高结合能力。
与此同时，新兴技术和工具的增殖开始提供越来越多突破这一障碍的潜在途径：例如利用人工智能协助设计或预测更强效的结合剂，以及用于构建和筛选海量化学化合物库的新方法。
为了推动这些新兴方法在短尾蛋白研究中的应用，我们于去年发起了“TBXT挑战赛”。通过该挑战赛，参赛者向CF Labs提交化合物，由我们的科学家测定其与短尾蛋白的结合能力。 该挑战赛为达到首个结合阈值（结合亲和力低于1微摩尔）的化合物提供10万美元奖金，而对于达到更低、要求更严苛阈值（300纳摩尔）的化合物，则提供25万美元奖金。
令人鼓舞的是，来自9个国家、22家企业和4个学术团体的团队已报名参赛，为这一难题带来了广泛的专业知识和多样化的研究方法。
X-Chem 如何突破瓶颈
为了迎接TBXT基因挑战赛，X-Chem对其超过1500亿种化合物的库（即DNA编码化合物库，简称DEL）进行了筛选。 每个化合物都携带一个独特的DNA标签，其作用类似于条形码。这些标签使研究人员能够同时筛选大量化合物，找出似乎能与靶点结合的子集，然后读取标签以识别所发现的具体化合物。 借助这一方法，X-Chem发现了约73,000种显示出潜在结合信号且值得进一步研究的化合物。在此基础上，他们结合药物化学专业知识、计算分析和机器学习，筛选出76种化合物作为优先候选，用于挑战赛的测试。
随后，CF Labs的科学家们利用一种名为表面等离子体共振的技术，测定了这些化合物与短尾蛋白的结合能力，并确定其中一种化合物似乎达到了该挑战赛的获胜阈值。
上周，X-Chem在苏黎世举行的国际 DEL 研讨会上通过海报展示了这项工作的成果。与此同时，我们在 CF Labs 对该化合物进行了多次重复测试，并确认其在低于 1 微摩尔挑战赛短尾蛋白阈值的浓度下即可与短尾蛋白结合。 该化合物还通过了独立专家的化学评审，证实其化学结构符合挑战赛关于适合进一步药物研发的标准，使X-Chem成为我们10万美元奖金的首位获奖者。
X-Chem团队将在我们的国际脊索瘤研究研讨会上以海报形式展示其研究成果。
这对患者意味着什么，以及接下来的计划
X-Chem的发现是首个证明某种化合物能够克服长期阻碍短尾蛋白药物发现的关键障碍的证据。这提供了令人鼓舞的原理验证，表明短尾蛋白——以及可能导致各种疾病的其他难以靶向的转录因子——可能比此前预想的更具“成药性”。
这是一个充满希望的起点，但要将该化合物开发成药物，仍需进一步的研究。 无论该化合物未来的发展路径如何，既然它已经跨越了本次挑战赛旨在突破的首个关键门槛，便树立了一个重要的先例。我们希望其他团队——包括参与TBXT基因挑战赛的团队（目前仍有奖项可供最多两支团队获得）——能够效仿这一先例。
至关重要的是，此类化合物——无论是 X-Chem 的获奖化合物、 相关化合物，还是通过该挑战赛尚未发现的其他化合物——都可能为开发多种此前针对短尾蛋白难以企及的、极具前景的药物打开大门，例如PROTAC降解剂，其设计旨在引导细胞自身的废物处理系统来破坏短尾蛋白等特定蛋白质。
因此，这一发现是我们朝着《战略计划》中所述目标迈出的重要一步，即力争在2030年前将首批针对短尾蛋白的药物推进至临床试验阶段。
我们衷心感谢 X-Chem 以及所有参与 TBXT 基因挑战赛的团队。我们也感谢所有使本次挑战赛成为可能的捐赠者，包括马克癌症研究基金会（Mark Foundation for Cancer Research）、Biohub，以及帮助我们在 CF Labs 建立基础能力的其他机构。
我们期待继续推进该挑战赛，并希望能够发现更多符合获奖条件的候选分子。与此同时，您可通过点击此处进行捐赠，或联系我们的慈善事务主管肯尼·布莱顿（Kenny Brighton）：kenny@chordoma.org，以此助力我们加速推进短尾蛋白药物发现工作。